הגן המורעב: מה באמת גורם למרבית מיקרי הסרטן

מאת דר' ג'ון אס. בויד

(תרגום: ליה אונלי, פולי-דנ"א, רחובות, ישראל)

התעלומה

האמונה הרווחת כיום במחקר הרפואי היא כי מרבית מיקרי הסרטן מתחילים במוטציה גנטית, במילים פשוטות: בגֶּן פצוע. אולם, המאמץ האדיר ומיליארדי הדולרים שהשקיעו המכון הלאומי לבריאות (NIH), מוסדות פרטיים וחברות תרופות כדי לאתר מוטציות גנטיות, או גנים פצועים, בריקמה סרטנית הניבו מעט מאוד ממצאים ותועלת מועטה לציבור. הסיבה להצלחה מוגבלת זו היא פשוטה מאוד - ברוב מיקרי הסרטן הגנים בריקמה הסרטנית אינם פצועים, הם בריאים לחלוטין.

ציד מוטציות גנטיות וסרטן

 רקע קצר:

1. מהו גן? גן הוא יצור שמצייר חלבון, כמו שחקן כדורגל ש"מייצר" מטרים במהלך משחק.

2. מהם חלבונים? חלבונים הם אבני הבניין העיקריות של התאים, כלומר מטרים על פי הדוגמא שלפנינו.

3. מהו גן נושא מוטציה? גן נושא מוטציה הוא שחקן פצוע. מוטציה יכולה להועיל לאורגניזם רק לעתים נדירות - עיין ערך X-מן, אבולוציה, לאנס ארמסטרונג(?).  בכל יתר המקרים המוטציה מזיקה לגן. חשבו על ההשפעה החמורה שיש לפציעת ברך על שחקן הכדורגל שלנו.

האמונה הרווחת:

האמונה הרווחת במחקר הרפואי היא כי חומרים מסרטנים (קרצינוגנים) אחראים לרוב מיקרי הסרטן, וכי החומרים המסרטנים מתחילים את התהליך הסרטני בכך שהם פוצעים גנים. אמונה זו מושרשת כל כך עד כי המכון הלאומי לחקר הגנום האנושי (NHGRI), מכון היושב במכון הלאומי לבריאות, הודיע לאחרונה כי "כל מחלות הסרטן נגרמות ממוטציה גנטית בתאי הגוף". יתרה מזאת, חיפוש ב- PubMed, מנוע החיפוש למאמרים מדעיים במתחום מדעי החיים, על פי מילות המפתח "מוטציה" ו"סרטן" מאתר 86,490 מאמרים ו- 12,238 סקירות ספרות. בנוסף, ציד מוטציות נחשב לעסק רחב מאוד. הסתכלו על התקציב שמקצה המכון הלאומי לבריאות לאיתור מוטציות גנטיות, מספר חברות הביו-טק המנהלות מרדף אחר מוטציות גנטיות, היקף ההסכמים בין חברות הביו-טק לביןן חברות התרופות שנועדו להפיק תועלת ממוטציות גנטיות חדשות שהתגלו, ומספר הכתבות בתקשורת העוסקות במוטציות גנטיות וכביכול ב"קשר" שלהם למחלות. אך מאמץ אדיר זה ומיליארדי הדולרים שהושקעו במרדף אחרי מוטציות גנטיות הניבו תגליות מעטות בלבד ותועלת מעטה מאוד לטובת הציבור.

והציבור האמריקאי מתחיל להגיב לכשלון המתמשך של גישת הגן הפצוע.  ראו את סך כספי משלם המיסים המוענק על-ידי הקונגרס למכון הלאומי לסרטן (National Cancer Institute-NCI):

עד 2003, הקונגרס האמין בהבטחה הגלומה בגישת הגן הפצוע והגדיל את התקציב של המכון הלאומי לסרטן (שימו לב לקווים הירוקים).  אבל ב-2003, הציבור ונבחריו בקונגרס איבדו את סבלנותם והחלו לצמצם בתקציב. ראו את התקציב של המכון בין השנים 2004 ו-2007, איזו הצבעת אי אמון בגישה המקובלת לחקר הסרטן!

הסיבה להצלחה המוגבלת של גישת הגן הפצוע היא פשוטה. הסיבה לרוב מיקרי הסרטן היא לא מוטציה גנטית.    

הסיפור של הגן BRCA1 הוא דוגמא אופיינית לציד המוטציות.

תעלומת ה- BRCA1

באופן כללי, גנים מייצרים חלבונים המהווים את אבני הבניין של התאים כאשר ריכוז החלבונים מווסת בצורה הדוקה. גן מוטנטי או פצוע מייצר ריכוז לא תקין של חלבונים, מה שעלול להוביל למחלה. ב-1994, דר' מארק סקולניק (Mark Skolnick, PhD), גילה את גן ה-BRCA1 .BRCA1 הוא קיצור של BReast CAncer 1 - סרטן שד 1. בעקבות תגלית זו מדענים מצאו רמה נמוכה של חלבון BRCA1 ברקמות של תאי סרטן שד. גילוי זה עורר התרגשות רבה, ומדענים רבים בזמנו האמינו כי הם קרובים מאוד למציאת הסיבה לסרטן השד. התחושה היתה כי הגן BRCA1 של החולות בסרטן שד נושא מוטציה שגורמת לירידה בייצור החלבון והתפתחות של גידולים.

בארה"ב מאובחנים מידי שנה 180,000 מקרים של סרטן שד. אך הגן BRCA1 נושא מוטציה רק בפחות מ-5% מהמקרים האלו. ביותר מ-95% מהחולות בסרטן שד אין מוטציה בגן, הגן לא פגום, הוא לא מצולק, הוא לא מוגבל בתנועה שלו - כלום.

אז הנה התעלומה. אם הגן לא לא נושא מוטציה בקרב רוב החולות בסרטן שד, מדוע הרקמה הסרטנית מציגה רמה נמוכה של חלבון ה- BRCA1? מענין כי הגן BRCA1 הוא לא מקרה יוצא דופן. גנים רבים  מציגים באופן מסתורי ייצור לא תקין (רמות גבוהות או נמוכות) של חלבונים ברקמה סרטנית ללא כל מוטציה (כלומר הגנים שלמים בצורתם) .

תצפיות אלו הביאו את דר' ראקסיט ג'אריוואלה (Dr. Raxit J. Jariwalla) למסקנה במאמר שכתב ב- European Journal of Cancer כי "שינוי גנטי הוא לא האירוע ההתחלתי הגורם לסרטן". (Jariwalla RJ. Microcompetition and the origin of cancer. Eur J Cancer. 2005 Jan;41(1):15-9)

אז, אם שינוי גנטי (הנקרא גם מוטציה גנטית או פגיעה גנטית) הוא לא השלב התתחלתי ברוב מיקרי הסרטן, מה כן?

התגלית

וירוס הוא אוסף של גנים. כדי להתרבות, הוירוס מתיישב בגרעין התא של הפונדקאי ומנצל את מגנון התא כדי לשכפל את עצמו. כיצד משפיעה נוכחות הוירוס בגרעין על תפקוד התא הפונדקאי?

כמו כל הספורטאים גם הגן זקוק לאנרגיה. כאשר וירוס נכנס לגרעין הוא מתחיל לצרוך את האנרגיה הנמצאת בגרעין. התוצאה? ספורטאי מורעב וירידה במספר המטרים שהוא רץ במהלך המשחק. כשהוירוס צורך את האנרגיה גן ה-BRCA1 נשאר רעב. רמת ייצור חלבון ה-BRCA1 יורדת, ורקמת השד מתחילה לייצר גידולים. (ראו תיאור טכני יותר במאמר שפורסם ב- European Journal of Cancer וכן בקישור http://www.cbcd.net/microcompetition.pdf).

הזיהום בוירוס הלטנטי (חבוי) יכול להרעיב גנים רבים במקביל. כתוצאה, הוא יכול לגרום להתפתחות בו-זמנית של מחלות כרוניות רבות. קיומו של וירוס לטנטי מסביר מדוע אנשים הסובלים מהשמנה נוטים לפתח מחלות נוספות כגון סוכרת, מחלת לב וסרטן. הרעבת גנים, למרות היותה מנוגדת לדעה הרווחת בספרות הרפואית, היא עקבית עם התוצאות של מחקר רחב מידה שהראה לאחרונה כי דיאטה דלת שומן אינה מגנה מפני סרטן שד. בנוסף, הרעבת גנים גם מסבירה את הקשר המפתיע בין דפוס מסויים של קרחות בגברים, ומחלת לב וסרטן הערמונית. באופן כללי, הרעבת גנים מסבירה בקלות מדוע מחלות כרוניות מופיעות בו זמנית כפי שדווח לאחרונה בספרות הרפואית. 

דר' חנן פולנסקי (Hanan Polansky, PhD) הציג תגלית זו לראשונה בספרו "מיקרו-תחרות עם דנ"א זר ומקור המחלות הכרוניות (Microcompetition with Foreign DNA and the Origin of Chronic Disease), שפרסם המרכז לביולוגיה של המחלות הכרוניות (The Center for the Biology of Chronic Disease) (אודות הספר ראה בקישור: http://www.cbcd.net/book.htm).

דר' ראקסיט ג'יי. ג'ארווילה (Dr. Raxit J. Jariwalla) מביע את דעתו על התגלית במאמר שפרסם ב- European Journal of Cancer: "נקודת המפתח של התיאוריה היא כי רצפי הדנ"א הנמצאים בתחרות לא מתקשרים ביניהם אלא מתחרים ביניהם על התקשרות לקומפלקס שעתוק [שנמצא בריכוז] מוגבל. בדוגמא המצוטטת, הדנ"א הויראלי וה- BRCA1 אינם מתחברים אחד לשני אלא מתחרים על התקשרות לקומפלקס השעתוק GABP*p300/cbp שריכוזו מוגבל. מעניין שהביולוגים נוטים להסתמך על הפילוסופיה הפיסיו-כימית המסורתית, המתרכזת בהתקשרות או אי-התקשרות, או במגע פיזי בין המולקולות כאשר הם מסבירים תצפיות שדיווחו עליהן בספרות. מאידך, נראה כי מיקרו-תחרות עם דנ"א זר, שבעיקרה מדברת על הקצאה מחודשת של משאב נדיר, מתבססת על עקרונות כלכליים ולא פיסיו-כימיים דווקא."

לסיכום: רוב מקרי הסרטן מתחילים בגן מורעב ולא בגן פצוע (מוטנטי)!

מה באשר לחומרים מסרטנים (קרצינוגנים) וסרטן? קחו מישהו שנושא זיהום חבוי. ככל שמספר הוירוסים הנמצאים בגרעין גבוה יותר, כך גן ה-BRCA1  מורעב יותר, והירידה בריכוז חלבון ה- BRCA1גדולה יותר. מה קובע את מספר הוירוסים הנמצאים בגרעין? בין היתר, החשיפה לחומרים מסרטנים. חשיפה רבה יותר פוגעת ביעילות המערכת החיסונית בצורה משמעותית יותר, דבר שגורם לעליה במספר העותקים של הוירוס בגרעין התא, לירידה בריכוז החלבון BRCA1, ולעליה בסיכון לחלות במחלת הסרטן.

תגובות הקהילה המדעית

מה אומרת הקהילה המדעית על התגלית של דר' פולנסקי?

מאז פרסומו זכה הספר לתגובות בכתבי עת רבים, כגון: Cell Cycle, Archives of Virology, Infection, Genetics and Evolution, Developmental & Comparative Immunology, Archives of Dermatological Research, American Journal of Diabetes, Experimental Dermatology, Genetic and Molecular Research, Internet Journal of Infectious Diseases, Neuroimmunomodulation, Immunogenetics, Veterinary and Human Toxicology, Viral Immunology, The Journal of Experimental Therapeutics and Oncology ו- Perspectives in Biology and Medicine.

מחבר הספר אף הוזמן להציג את ממצאיו בסמינרים באוניברסיטאות ומוסדות מחקר מהמובילים בעולם.

הדברים הבאים הם מבחר דגשים ממספר תגובות (הטקסט המלא מוצג באישור שניתן מכתבי העת, באתר הבית של העורך בכתובת http://www.cbcd.net/journals.htm. האתר כולל גם מובאות מתוך הספר בקישור: http://www.cbcd.net/book.htm).

תגובות על הספר

פרופסור מרק פוליוט, המרכז האימונולוגי והראומאטולוגי, אוניברסיטת לוול, קנדה
"ראשית ברצוני לברך את ד"ר חנן פולנסקי על הצגתה של תאוריה כה מרשימה, על האוסף הרב של תצפיות התומכות בתאוריה, ומעל הכל על גילוי הקשרים החבויים בין עובדות שלכאורה אינן קשורות זו בזו. התאוריה מוצגת בצורה מסודרת ומשוכנעת. המושג של מיקרו-תחרות ישנה את הגישה שלנו לחקר המחלות הכרוניות, וכמו כן, יתן למדענים הבנה עמוקה יותר בביולוגיה. ... הרעיון שוירוסים גורמים למחלות כרוניות אינו חדש, אבל המנגנון והדרך שבה הוירוס גורם למחלה, התצפיות התומכות בתגלית ברמה המולקולרית, הניתוח, והמסקנות הם בהחלט חדשים, ובהחלט מצביעים על דרכים חדשות לטיפול במחלות הכרוניות."

 (פורסם בכתב העת המדעי "Cell Cycle")

פרופסור אילינה נמווה, המחלקה לרפואת המשפחה ולרפואה קהילתית, ביה"ס לרפואה, אוניברסיטת טאף, ארה"ב

"תחילה קראתי את שבעת הפרקים הטכניים. זה היה תהליך איטי, לא בגלל המספר הרב של נוסחות מתמטיות (שהיו ברורות ומשכנעות), אלא בגלל שמצאתי את עצמי, פעם אחר פעם, שוקעת במחשבות שעלו בעקבות קריאת הספר (של ד"ר חנן פולנסקי). הייתי קוראת משפט או שניים ומיד משווה את הרעיון החדש עם תצפיות שאספתי במעבדה שלי. המתאם היה מדהים. הפעם השלישית שקראתי את הספר היתה מלאת הנאה. הספר שירת את מטרתו, הוא גרם לי לחשוב בצורה חדשה." (פורסם בכתב העת המדעי "Archive of Virology")

ד"ר רקסיט ג'ריוולה, חוקר ראשי, המחלקה לוירוסים, המערכת החיסונית ומחלות מטבוליות, המכון הרפואי של מדינת קליפורניה, ארה"ב
"הספר (של ד"ר חנן פולנסקי) מציג מספר רב של תחזיות המבוססות על מודל המיקרו-תחרות, ומראה מספר רב של תצפיות שנאספו במגוון מחקרים אשר מאשרות את התחזיות. הספר עונה על מספר שאלות יסוד בחקר הסרטן הקשורות לעובדה שחלק גדול מחולי הסרטן אינם מראים מוטציות גנטיות. הספר מראה כיצד המיקרו-תחרות עם וירוסים לטנטים גורמת להתפתחות הסרטן בחולים אלו. בהציגו את מנגנון המיקרו-תחרות, הספר מציג מנגנון חדש בו לחלבונים הוירלים אין חלק בהתפתחות המחלה. הסבר זה הוא בד בבד נכון לוגית ונתמך אמפרית על ידי מספר רב של תצפיות שנעשו במגוון רב של תנאי מחקר." (פורסם בכתב העת המדעי "European Journal of Cancer")

ד"ר איבון טורנסטון, חוקרת, המכון הגנומי, אוניברסיטת סטנפורד, ארה"ב
"מקור המחלות הכרוניות היא אחת התעלומות הגדולות ביותר במחקר הביו-רפואי. התקווה להקלת הסבל הרב הכרוך במחלות אלו נמצא בראש מעייניהם של מוסדות המחקר הממשלתיים והפרטיים. ספרו של ד"ר חנן פולנסקי מציע הזדמנות משמעותית ומקורית לפיתרון תעלומה זו. הספר מציע זווית ראיה שונה לחלוטין מזו הקיימת בספרות הביו-רפואית. הספר מאמץ גישה מערכתית המלווה בהצגה מתמטית של הפתרון ומאמצת רעיונות מהתאוריה הכלכלית/הסתברותית לפתרון התעלומה. הקריאה בספר של ד"ר פולנסקי הייתה מאין שבתון קצר. הוא נתן לי הזדמנות להתרחק מהזווית הצרה שחונכתי עליה, ואיפשר לי לבחון את ההטיות שלי ולהגיע לתובנות מדהימות ולמספר רב של רעיונות חדשים." ( פורסם בכתב העת המדעי "BioEssay")

פרופסור ק. פינג דאו, מנהל משותף, תוכנית המניעה, המכון לסרטן ע"ש אן קרמנוס, ביה"ס לרפואה, האוניברסיטה של מדינת ווין, ארה"ב
"לא רק שהספר (של ד"ר חנן פולנסקי) מציג תאוריה משכנעת שמזהה את את הסיבה המשותפת של מספר רב של מחלות, אלא שהספר גם מציג זווית שאינה קיימת בספרות הביו-רפואית המודרנית, שימוש במספר רב של תצפיות אמפריות לשם בנית תאוריה אחת." (פורסם באתר של המרכז לבילוגיה של המחלות הכרוניות)

פרופסור ג'רסי (יורק) ק. קולסקי, המחלקה לאינפורמציה גנטית, אוניברסיטת טוקאי, יפן, וכן: המרכז לביו-אינפורמטיקה, אוניברסיטת מרדוק, אוסטרליה
"חנן פולנסקי קישר עובדות מתחומים שונים וגילה תאוריה מאחדת ומרשימה המתארת את המקור של המחלות הכרוניות. תאוריה זו נשענת על עובדות רבות ועל פרשנות חדשה של מידע ידוע ... מצאתי את עצמי מוקסם בעת קריאת הספר, ואני מצפה שהספר יעזור לי בהערכה מחודשת של רעיונות ומושגים מקובלים המתייחסים למקור מחלות כגון פסוריאזיס, ארטריטיס, ומחלת לב. בסופו של עניין, הספר יוצא דופן ואני ממליץ עליו בחום לכל סטודנט, רופא, ומדען המתענינים בוירוסים ובמקור של המחלות הכרוניות." (פורסם בכתב העת המדעי "Infection Genetics and Evolution")

תגובות נוספות וביוגרפיות של המדענים שהגיבו על תגליתו של דר' פולנסקי ניתן למצוא באתר ההוצאה לאור: http://www.cbcd.net/.

תקווה לתרופה ומגן

מדוע החדשות על תגלית הגן המורעב הן חדשות טובות כל כך? אנחנו בני מזל רב ש-95% ממקרי הסרטן מתחילים בגנים מורעבים ולא גנים פצועים. נכון להיום המדע אינו יודע כיצד לתקן גנים פצועים, אך מנגד, המדע כן יודע, לפחות בעקרון, כיצד להזין גנים מורעבים. אם המכון הלאומי לחקר הסרטן יקצה חלק קטנטנן מתקציבו לפיתוח רעיון הגן המורעב נוכל לעלות על הדרך למציאת תרופה.

סיכום

לא ניתן להגזים בחשיבות התגלית של דר' פולנסקי. לראשונה אנחנו יכולים להתחיל להרגיש קצת יותר טוב בכל הנוגע למחלת הסרטן. בזכות התגלית, חברות תרופות וביו-טק יכולות מהיום לפתח תרופות הפועלות נגד הגורם האחראי להתפתחות מחלת הסרטן, ולא להתמקד בפיתוח תרופות המיועדות להקלה בסימפטומים של המחלה. תגלית הגן הרעב תאפשר לרפא את החולים ולהגן על הבריאים מפני מחלת הסרטן. 

רוצים לעזור?

שלחו מכתב למנהל המכון הלאומי לחקר הסרטן או למנהל המכון הלאומי לבריאות ובקשו מהם להקצות משאבים לפיתוח תיאורית הגן המורעב. ללא המכתב שלכם זה עלול לקחת שנים עד שהמכון הלאומי לבריאות הידוע בשמרנותו יגיב לתגלית.

דר' ג'ון אס. בויד

המרכז לביולוגיה של מחלות כרוניות-CBCD (ראו http://www.cbcd.net), רוצ'סטר, ניו יורק.

ה-CBCD הוא מרכז שלא למטרות רווח המתמחה בחקר הביולוגיה של המחלות הכרוניות. באומרנו "הביולוגיה של המחלות הכרוניות" אנו מתכוונים לשיבוש המקורי הגורם למחלה, ולרצף האירועים המובילים מהשיבוש המקורי אל התפתחותם של סימפטומים קליניים. אנו מקווים כי ברגע שהביולוגיה של המחלה תהיה ברורה חברות תרופות וביו-טק יוכלו לפתח תרופות לבלימת ההשפעות הנובעות מהשיבוש. כך נוכל לרפא  את המחלה או אפילו לחסום את השיבוש המקורי ולמנוע את התפתחות המחלה באנשים בריאים.

אם ברצונכם להגיב למאמר זה אנא שלחו תגובה לדר' ג'ון אס. בויד בכתובת: comments@causeofcancer.org

או לליה אונלי בכתובת: http://polydna.co.il/contact.php 

גמרתם לקרוא? שילחו לינק לחברים ומשפחה.  כל אחד אוהב סיפור טוב!

ליה